beta-Arrestin/Rezeptor-Interaktionen

Die Bedeutung der -Arrestine als multifunktionelle Adapterproteine GPCR-vermittelter Signaltransduktion hat in den letzten Jahren immer mehr zugenommen. In der vorliegenden Arbeit lag der Schwerpunkt auf der Untersuchung der molekularen Basis sowie der Ligandenabhängigkeit sowohl der -Arrestin/Rezeptor-Interaktion als auch -Arrestin-(un-)abhängiger Signaltransduktionsmechanismen. Durch Mutationsanalysen konnten Ser 352/Thr 358 im distalen C-Terminus des P2Y1R als Schlüsselstellen der -Arrestin-Translokation und Internalisierung identifiziert werden, während ein oder mehrere Phosphorylierungsstellen im proximalen P2Y1R C-Terminus die molekulare Grundlage der Rezeptordesensibilisierung darstellen. Im Gegensatz dazu stellen die Phosphorylierungsstellen zwischen den Positionen 355 und 364 essentielle Bereiche der -Arrestin-Translokation an den 2AR dar. Darüberhinaus wurde gezeigt, dass die endogenen Agonisten am 2AR bzw. dem P2Y2R verschiedene mit dem jeweiligen Rezeptor verknüpfte G-Protein- bzw. -Arrestin-assoziierte Signalwege zu unterschiedlichem Ausmaß aktivieren ("biased agonism").

Autorentext

Frau Dr.rer.nat. Susanne Nuber studierte Pharmazie an derJulius-Maximilians-Universität Würzburg. Nach Erlangen derApprobation fertigte sie am Institut für Pharmakologie inWürzburg ihre Dissertation an, die sie 2010 erfolgreich beendete.

Klappentext

Die Bedeutung der -Arrestine als multifunktionelle Adapterproteine GPCR-vermittelter Signaltransduktion hat in den letzten Jahren immer mehr zugenommen. In der vorliegenden Arbeit lag der Schwerpunkt auf der Untersuchung der molekularen Basis sowie der Ligandenabhängigkeit sowohl der -Arrestin/Rezeptor-Interaktion als auch -Arrestin-(un-)abhängiger Signaltransduktionsmechanismen. Durch Mutationsanalysen konnten Ser 352/Thr 358 im distalen C-Terminus des P2Y1R als Schlüsselstellen der -Arrestin-Translokation und Internalisierung identifiziert werden, während ein oder mehrere Phosphorylierungsstellen im proximalen P2Y1R C-Terminus die molekulare Grundlage der Rezeptordesensibilisierung darstellen. Im Gegensatz dazu stellen die Phosphorylierungsstellen zwischen den Positionen 355 und 364 essentielle Bereiche der -Arrestin-Translokation an den 2AR dar. Darüberhinaus wurde gezeigt, dass die endogenen Agonisten am 2AR bzw. dem P2Y2R verschiedene mit dem jeweiligen Rezeptor verknüpfte G-Protein- bzw. -Arrestin-assoziierte Signalwege zu unterschiedlichem Ausmaß aktivieren ( biased agonism ).