Natur- und Wirkstoffsynthese

Im ersten Teil der vorliegenden Arbeit wird die
Synthese einer Reihe von makrocyclischen
Dicarbonsäuren beschrieben, die eine
Bernsteinsäureeinheit und einen derivatisierten
Aminosäurebaustein enthalten. Als Schlüsselschritt
zum Aufbau der 11- bis 15-gliedrigen
Struktureinheiten wurde die Ringschlussmetathese
eingesetzt. Die cyclischen Dicarbonsäuren
repräsentieren eine Familie von neuen, potentiellen
Zink-Metalloproteaseinhibitoren mit einer
konformativ eingeschränkten Leitstruktur. Die
Metathesevorläufer konnten durch
Amidkupplung von
2-Allylbernsteinsäure-4-tert-butylester mit in der
Seitenkette
alkenylierten Aminosäureestern dargestellt werden.
Die entsprechenden Aminosäurederivate
wurden ausgehend von teilweise geschützten Derivaten
von L-Tyrosin, L-Cystin, L-Lysin und
L-Ornitin als Beispiele unterschiedlicher Polaritäten
durch konventionelle Transformationen
synthetisiert.
Im zweiten Teil wird die erste Totalsynthese des
Bipiperidin-Alkaloids (+)-Astrophylline
präsentiert, welches aufgrund seiner ungewöhnlichen,
nicht-C2-symmetrischen
Molekülarchitektur von Interesse ist. Als
Schlüsselreaktion zum stereoselektiven Aufbau des
Bipiperidin-Skeletts wurde eine rutheniumkatalysierte
Tandem-Ringumlagerungsmetathese
verwendet. Der Metathesevorläufer, ein 1,2-trans
disubstituiertes Cyclopentenderivat, konnte
stereokontrolliert durch eine sigmatrope
[2,3]-Wittig-Still Umlagerung dargestellt werden.
Einen weiteren Zugang zu derartigen
Cyclopentenderivaten konnte mittels einer
zinkvermittelten SN2 -Reaktion von Cyanocupraten
eröffnet werden. Die Anwendung von 3-
Allylpalladium-Substitutionen lieferte die frühen
Intermediate der Totalsynthese. Aufgezeigt
werden die Studien zum Aufbau des
Metathesevorläufers, der Einsatz einer erfolgreichen,
orthogonalen Schutzgruppenstrategie, eine
Totalsynthese von 16 Stufen, sowie deren
Optimierung auf 13 Stufen mit einer Gesamtausbeute
von 12 %. Die biologischen
Eigenschaften von Astrophylline gilt es abzuwarten.

Klappentext
Im ersten Teil der vorliegenden Arbeit wird die Synthese einer Reihe von makrocyclischen Dicarbonsäuren beschrieben, die eine Bernsteinsäureeinheit und einen derivatisierten Aminosäurebaustein enthalten. Als Schlüsselschritt zum Aufbau der 11- bis 15-gliedrigen Struktureinheiten wurde die Ringschlussmetathese eingesetzt. Die cyclischen Dicarbonsäuren repräsentieren eine Familie von neuen, potentiellen Zink-Metalloproteaseinhibitoren mit einer konformativ eingeschränkten Leitstruktur. Die Metathesevorläufer konnten durch Amidkupplung von 2-Allylbernsteinsäure-4-tert-butylester mit in der Seitenkette alkenylierten Aminosäureestern dargestellt werden. Die entsprechenden Aminosäurederivate wurden ausgehend von teilweise geschützten Derivaten von L-Tyrosin, L-Cystin, L-Lysin und L-Ornitin als Beispiele unterschiedlicher Polaritäten durch konventionelle Transformationen synthetisiert. Im zweiten Teil wird die erste Totalsynthese des Bipiperidin-Alkaloids (+)-Astrophylline präsentiert, welches aufgrund seiner ungewöhnlichen, nicht-C2-symmetrischen Molekülarchitektur von Interesse ist. Als Schlüsselreaktion zum stereoselektiven Aufbau des Bipiperidin-Skeletts wurde eine rutheniumkatalysierte Tandem-Ringumlagerungsmetathese verwendet. Der Metathesevorläufer, ein 1,2-trans disubstituiertes Cyclopentenderivat, konnte stereokontrolliert durch eine sigmatrope [2,3]-Wittig-Still Umlagerung dargestellt werden. Einen weiteren Zugang zu derartigen Cyclopentenderivaten konnte mittels einer zinkvermittelten SN2´-Reaktion von Cyanocupraten eröffnet werden. Die Anwendung von 3- Allylpalladium-Substitutionen lieferte die frühen Intermediate der Totalsynthese. Aufgezeigt werden die Studien zum Aufbau des Metathesevorläufers, der Einsatz einer erfolgreichen, orthogonalen Schutzgruppenstrategie, eine Totalsynthese von 16 Stufen, sowie deren Optimierung auf 13 Stufen mit einer Gesamtausbeute von 12 %. Die biologischen Eigenschaften von Astrophylline gilt es abzuwarten.